Hiperglucemia

La hiperglucemia se define como un aumento de los niveles de glucosa en sangre por encima del rango fisiológico para una especie determinada. La hiperglucemia puede ser fisiológica o patológica y siempre es secundaria a un trastorno que interrumpe uno o más de los mecanismos homeostáticos que mantienen la euglucemia.

Antecedentes y fisiopatología

La glucosa es un combustible principal metabolizado para producir trifosfato de adenosina para su uso en procesos que requieren energía celular y es vital para la función celular normal. Los mecanismos homeostáticos mantienen los niveles de glucosa en sangre dentro de límites fisiológicos estrechos (es decir, euglucemia). Los rangos de glucosa en perros y gatos varían ligeramente, pero generalmente miden ≈90 mg / dL.

Figura: Las tasas relativas de aparición y desaparición de glucosa en la sangre afectan el estado glucémico. La normoglucemia (línea continua) se mantiene cuando las tasas de aparición y desaparición están equilibradas. La hiperglucemia (línea punteada) se produce cuando la tasa de aparición supera la tasa de desaparición, y la hipoglucemia (línea discontinua) se produce cuando la desaparición supera la apariencia.

La homeostasis de la glucosa es un equilibrio entre la glucosa que aparece y desaparece de la sangre (Figura). La normoglucemia se mantiene por las complejas interacciones de un grupo de hormonas que ejercen acciones hiperglucémicas o hipoglucémicas al alterar las vías metabólicas que producen o consumen glucosa. La insulina, producida por las células β en los islotes pancreáticos, es la hormona más importante para mantener la homeostasis de la glucosa. La secreción de insulina está regulada con precisión por la glucosa. En circulación, ejerce potentes acciones hipoglucémicas al promover la captación celular de glucosa, estimular la glucogénesis hepática y suprimir la gluconeogénesis hepática. Varias hormonas que promueven la hiperglucemia se oponen a las acciones hipoglucémicas de la insulina. El glucagón, también de origen en los islotes pancreáticos, activa las vías de glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas que aumentan la producción neta de glucosa en el hígado. Las hormonas tiroideas ejercen una acción hiperglucémica, especialmente cuando se secretan en exceso, como en el hipertiroidismo. Catecolaminas suprarrenales (p. Ej., Epinefrina, noradrenalina) , el cortisol y la hormona del crecimiento también antagonizan la acción de la insulina. El glucagón, la hormona del crecimiento, las catecolaminas y el cortisol se denominan colectivamente “hormonas contrarreguladoras” para reflejar sus funciones como antagonistas de la insulina. Estas hormonas son la base fisiológica de la hiperglucemia que se desarrolla como parte de la respuesta de “lucha o huida”, pero las hormonas individuales juegan un papel en varios trastornos que tienen la resistencia a la insulina como una patología común

Mecanismos de acción
Los mecanismos homeostáticos responsables del mantenimiento de la normoglucemia son robustos y persistentes. La hiperglucemia no ocurre cuando las vías fisiológicas están intactas; en cambio, aparece cuando la glucosa ingresa a la sangre más rápido de lo que se puede eliminar (Figura). La hiperglucemia patológica se desarrolla cuando faltan mecanismos fisiológicos que suprimen la glucosa (como en los estados hipoinsulinémicos) o se atenúan (como en los estados resistentes a la insulina) . Una vez que se establece la hiperglucemia, la elevación crónica de los niveles de glucosa en sangre exacerba los defectos existentes en las vías para las células β. secreción y acción de la insulina en el tejido diana, un fenómeno denominado toxicidad por glucosa.

Hipoinsulinemia
La hipoinsulinemia es una disminución absoluta o relativa de los niveles de insulina en sangre. La hipoinsulinemia absoluta es causada por la pérdida de células β, mientras que la hipoinsulinemia relativa se produce cuando la insulina no puede generar una respuesta adecuada al aumento de los niveles de glucosa en sangre. La hipoinsulinemia es una característica de la diabetes mellitus avanzada en perros y gatos, independientemente de la patología subyacente.

Resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina es un estado metabólico en el que los tejidos diana resisten las acciones hipoglucémicas de la insulina (es decir, disminución de la sensibilidad a la insulina). La resistencia a la insulina interfiere con la señalización celular mediada por la insulina y reduce la captación de glucosa en los tejidos periféricos, especialmente los músculos esqueléticos y el tejido adiposo. Con la reducción de los efectos de la insulina a nivel celular, el páncreas debe producir más insulina. Esta resistencia a la insulina produce hiperinsulinemia, una característica temprana de la hiperglucemia (es decir, hiperglucemia hiperinsulinémica). Sin embargo, los pacientes que son crónicamente resistentes a la insulina pueden desarrollar insuficiencia de células β e hipoinsulinemia (es decir, hiperglucemia hipoinsulinémica) .

La hiperglucemia produce patología al inducir hiperosmolalidad (que subyace a los signos clínicos comúnmente observados) y producir productos finales de glicación avanzada (AGE), un proceso que se asocia con daño de órganos terminales en células vasculares y neuronales.

Patología
La glucosa es un osmole sérico, pero contribuye poco (3-5 mOsm / L) a la osmolalidad sérica total en perros y gatos normoglucémicos. La contribución osmolar de la glucosa es paralela a la magnitud de la hiperglucemia y puede ser sustancial en casos de hiperglucemia grave (p. ej.,> 50 mOsm / L cuando la glucosa excede 1000 mg / dL) . Las complicaciones de la hiperosmolalidad observadas con hiperglucemia severa incluyen vómitos, deterioro neurológico, convulsiones y coma. excreción renal de agua libre. La hiperosmolalidad crónica induce adaptaciones adicionales, incluido el aumento del volumen sanguíneo y la alteración del metabolismo del agua.
La hiperglucemia también altera permanentemente las proteínas celulares y séricas a través de una reacción de glicación no enzimática que produce una serie de AGE. Algunas proteínas glicadas (p. Ej., Hemoglobina A1c y fructosamina) sirven como biomarcadores clínicos que reflejan los niveles promedio de glucosa en sangre a lo largo del tiempo. Otras proteínas AGE interactúan con receptores especializados de AGE que se expresan en tejidos vasculares y neuronales, reacción que está implicada en complicaciones de la diabetes a largo plazo, como microangiopatía y neuropatía.

Condiciones comunes asociadas con la hiperglucemia
Se han identificado numerosas causas de hiperglucemia en perros y gatos (consulte Causas de hiperglucemia). Varias causas endocrinas encontradas con frecuencia ilustran cómo los trastornos patológicos alteran los mecanismos homeostáticos normales para causar este trastorno.

Causas de la hiperglucemia*
– Causas comunes

• Hiperglucemia fisiológica (es decir, hiperglucemia por estrés) (gatos, perros)
• Diabetes mellitus (gatos, perros)
• Hiperadrenocorticismo (perros)
• Acromegalia (gatos)
• Pancreatitis aguda (gatos, perros)
• Hiperglucemia inducida por fármacos y toxinas (gatos, perros)
  • Glucocorticoides
  • Progestágenos
  • agonistas del receptor α2
  • bloqueadores β
  • Líquido cristaloide que contiene glucosa
  • Solución de alimentación parenteral
  • Ingestión de etilenglicol

– Causas poco frecuentes y diversas

• Hiperglucemia posprandial
• Neoplasia pancreática
• Diestrus (perros)
• Enfermedad crítica o sepsis
• Feocromocitoma
• Hipertiroidismo (gatos)
• Lesión / trauma en la cabeza

* Aunque estas etiologías son diversas, los mecanismos comunes subyacen al desarrollo de la hiperglucemia. La hiperglucemia en estas afecciones es causada por una alteración fisiopatológica en la capacidad de producir / secretar cantidades normales de insulina o, más comúnmente, por la inducción de resistencia a la insulina. Para algunos trastornos (p. Ej., Pancreatitis), ambos mecanismos pueden contribuir a la hiperglucemia.

Diabetes mellitus
La diabetes mellitus (DM) es el trastorno hiperglucémico clínicamente significativo y más frecuente en animales pequeños. La hiperglucemia en la DM surge de las influencias combinadas de hipoinsulinemia y resistencia a la insulina. Sin embargo, la contribución proporcional de cada mecanismo puede variar, según la patología diabética subyacente o incluso la etapa de la enfermedad. La hiperglucemia en humanos con diabetes tipo 1 es causada por hipoinsulinemia severa que se desarrolla como resultado de la destrucción autoinmune mediada de células β. Asimismo, la hipoinsulinemia marcada es un hallazgo típico en la DM canina, que comparte ciertas características patogénicas con la diabetes tipo 1 humana. En los seres humanos, un defecto de los islotes causa alteraciones en la detección de glucosa y un patrón anormal de secreción de insulina en respuesta a una prueba de glucosa. Los seres humanos afectados conservan la capacidad de producir y secretar insulina, pero la cantidad y el momento de liberación de insulina son insuficientes para mantener la euglucemia, y se desarrolla hiperglucemia. Los defectos de los islotes no están bien descritos en la DM canina y, si están presentes, ocurren temprano en el desarrollo de la DM y no se reconocen clínicamente. En gatos con DM manifiesta debida a insulinopenia, no se aprecia el papel temprano de la secreción anormal de insulina (consecuencia de un defecto de islotes) debido a la profunda pérdida de islotes. Sin embargo, se sugiere la presencia de un defecto en los islotes cuando la masa del islote es adecuada, pero hay evidencia de tolerancia a la glucosa alterada. Por ejemplo, un defecto de los islotes es sugerido por la respuesta glucémica anormal a una prueba de glucosa en gatos obesos con riesgo de DM y la tolerancia anormal a la glucosa documentada en gatos que han entrado en remisión diabética. Estos gatos son normoglucémicos y no necesitan insulina exógena. La resistencia a la insulina es una característica patológica importante de la diabetes tipo 2 en humanos, que puede contribuir al agotamiento de los islotes y, eventualmente, a la hipoinsulinemia. La resistencia a la insulina no es una característica importante de la DM canina no complicada, pero parece tener un papel en la patogenia y la progresión. de DM felino.

Exceso de catecolaminas y cortisol
Las condiciones asociadas con concentraciones elevadas de catecolaminas y / o cortisol producen hiperglucemia al inducir resistencia a la insulina. Las catecolaminas contribuyen al fenómeno de la hiperglucemia por estrés, que cumple una función fisiológica y se encuentra con frecuencia en pacientes veterinarios. La respuesta al estrés es transitoria y típicamente da como resultado una hiperglucemia leve a moderada; Puede ocurrir hiperglucemia severa, pero es poco común. La producción y secreción excesiva de noradrenalina por el paraganglioma neuroendocrino, como se observa en los tumores de la médula suprarrenal (feocromocitoma), puede producir hiperglucemia en aproximadamente el 25% de los perros afectados.
La hipercortisolemia causada por el hiperadrenocorticismo canino puede causar hiperglucemia persistente de diversa gravedad a través de varios mecanismos, incluida la inhibición de la secreción de insulina y la exacerbación de la resistencia a la insulina periférica, agotamiento celular e hipoinsulinemia que resulta en DM permanente.

Exceso de hormona de crecimiento
La hormona del crecimiento (GH), o somatotropina, antagoniza la acción de la insulina y, en exceso, induce una resistencia severa a la insulina. El mejor ejemplo en animales de compañía es la acromegalia felina, que es causada por un adenoma hipofisario secretor de GH funcional. Los gatos con acromegalia generalmente se presentan inicialmente por signos relacionados con el exceso de GH, que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina o, con frecuencia, DM manifiesta.Además de los cambios anatómicos comúnmente reportados que acompañan a la acromegalia, los tumores hipofisarios grandes pueden producir signos neurológicos por compresión y daño a las estructuras cerebrales locales.

Historia
La historia del paciente variará según la causa subyacente de la hiperglucemia. La DM es el trastorno más frecuente asociado a hiperglucemia clínicamente significativa. Los pacientes pueden tener una historia sutil que incluye pérdida de peso, a menudo a pesar de mantener un apetito normal, junto con un mayor consumo de agua y cambios en los hábitos de micción. Los pacientes con diabetes complicada pueden parecer enfermos y presentar letargo, disminución del apetito, reducción del consumo de agua o vómitos.

Los perros con hiperadrenocorticismo suelen demostrar una polidipsia profunda y poliuria secundaria a la hipercortisolemia, por lo que cualquier efecto aditivo de la hiperglucemia puede pasar desapercibido en este entorno. En algunos casos, el desarrollo de polidipsia o poliuria en un perro con hiperadrenocorticismo bien controlado indica la aparición de diabetes.

Los gatos con acromegalia a menudo se presentan con DM no controlada. Muestran signos típicos de DM, pero muestran de forma única hiperglucemia persistente a pesar de la administración de altas dosis de insulina (> 2,2 U / kg / dosis). Solo después de que se reconocen otros signos (p. Ej., Aumento de la masa corporal, organomegalia, cambios en la estructura facial) se sospecha acromegalia.

Signos clínicos
Los signos clínicos primarios de la hiperglucemia son poliuria y polidipsia. Estos signos son más obvios con el inicio de la hiperglucemia moderada a grave, específicamente cuando los niveles de glucosa en sangre comienzan a exceder la capacidad de los túbulos proximales para recuperar la glucosa filtrada. La glucosa se filtra libremente en el glomérulo, pero la reabsorción ávida en los túbulos proximales asegura que la orina normal no contenga glucosa. La glucosuria ocurre cuando la cantidad de glucosa filtrada excede la capacidad de los túbulos proximales para recuperar la glucosa del filtrado. El umbral renal de glucosa se supera cuando los niveles de glucosa sérica oscilan entre> 180 y 200 mg / dl en perros y entre> 250 y 280 mg / dl en gatos. La poliuria y la polidipsia están interrelacionadas y se desarrollan como resultado de la hiperosmolalidad plasmática mediada por glucosa. (que estimula la sed y la conducta de beber) y diuresis osmótica mediada por glucosa (que aumenta el volumen de orina y la frecuencia de la micción) .

Diagnóstico
La hiperglucemia se diagnostica mediante cualquiera de varios métodos de laboratorio ampliamente disponibles. En la mayoría de las situaciones clínicas, la glucosa se mide como parte de la mayoría de los perfiles químicos séricos de rutina, pero también se puede medir con otros métodos, como un glucómetro portátil o un monitor de glucosa intersticial. La hiperglucemia leve en ausencia de sospecha clínica de un trastorno hiperglucémico puede ser hiperglucemia fisiológica transitoria y debe reevaluarse. La hiperglucemia persistente, incluso si es relativamente leve, justifica una investigación diagnóstica. La DM es un diagnóstico probable cuando la hiperglucemia es el hallazgo único o primario y hay signos clínicos presentes. Sin embargo, es necesaria una evaluación cuidadosa para evitar un diagnóstico erróneo de DM en pacientes que se presentan en circunstancias que podrían inducir hiperglucemia por estrés (p.ej. enfermedad grave, miedo, ansiedad), que es frecuente en gatos y puede ser marcada en algunos pacientes. En raras ocasiones, puede ser difícil confirmar un diagnóstico de DM en un paciente con hiperglucemia debido a una enfermedad o estrés. La hiperglucemia en ayunas o la hiperglucemia que persiste durante múltiples períodos de muestreo o una elevación marcada de la glucosa (> 250 mg / dl) sugiere DM más que una respuesta al estrés. Aunque la glucosuria no es esencial para el diagnóstico de DM, la mayoría de los perros y gatos tienen glucosuria en el momento del diagnóstico. La glucosuria puede ocurrir como consecuencia de una hiperglucemia de estrés marcada en algunos casos y está presente sin hiperglucemia concurrente con condiciones asociadas con disfunción del túbulo renal (p.ej. glucosuria renal primaria, síndrome de Fanconi, lesión tubular renal aguda) .

Tratamiento y manejo
El tratamiento principal de la hiperglucemia tiene como objetivo abordar la causa subyacente. La hiperglucemia causada por la resistencia a la insulina se puede mejorar a medida que se resuelve la afección asociada, se normaliza la función pancreática endocrina (p.ej. detección de glucosa, secreción de insulina) y se puede montar una respuesta adecuada de la insulina. Por ejemplo, los seres humanos hiperglucémicos con resistencia a la insulina asociada a la obesidad pueden volver a la normoglucemia después de la pérdida de peso. La hiperglucemia asociada con el exceso de glucocorticoides se resuelve cuando se aborda el hiperadrenocorticismo si la función de las células β es normal. Asimismo, aunque la hiperglucemia es un hallazgo poco frecuente en el feocromocitoma canino funcional, se espera que la normoglucemia se restablezca después de una adrenalectomía exitosa. La resistencia a la insulina que acompaña a la acromegalia felina es grave y, a menudo, solo se resuelve por completo con la terapia adecuada que aborde eficazmente el exceso de hormona del crecimiento.

La hiperglucemia causada por hipoinsulinemia se trata con reemplazo de insulina. La mayoría de los pacientes que requieren reemplazo de insulina tienen DM permanente, aunque el estado diabético puede resolverse en algunas circunstancias. Por ejemplo, la pancreatitis grave puede ir acompañada de hiperglucemia, que, si es lo suficientemente grave, justifica el uso de insulina para restaurar la euglucemia. La hiperglucemia en este contexto se debe a los efectos combinados de la resistencia a la insulina (secundaria a una inflamación marcada) y la hipoinsulinemia (secundaria a la lesión o pérdida de las células de los islotes). En algunos casos de DM asociada a pancreatitis, la necesidad de insulina exógena disminuye y finalmente se resuelve con la resolución de la pancreatitis.

Pronóstico y seguimiento clínico
Las consecuencias patológicas de la hiperglucemia crónica no tratada son similares independientemente de la causa subyacente. El riesgo de complicaciones aumenta con la duración y la magnitud de la hiperglucemia. La lesión microvascular causada por hiperglucemia crónica causa las complicaciones diabéticas comunes en humanos (p.ej. retinopatía, nefropatía). La hiperglucemia también tiene un papel en la formación de cataratas en perros y la neuropatía diabética en perros y gatos, así como en humanos.

La hiperglucemia es un problema clínico común en perros y gatos. El pronóstico es difícil de determinar porque depende de si la causa subyacente se puede controlar eficazmente. La DM en perros y gatos conlleva un pronóstico reservado, dependiendo del establecimiento de un protocolo de control eficaz. El hiperadrenocorticismo canino tiene un pronóstico variable, dependiendo de la patología inicial (es decir, pituitaria, suprarrenal), pero el pronóstico de retorno a la euglucemia es bueno si la hipercortisolemia se controla eficazmente. La hiperglucemia asociada con la acromegalia felina conlleva un pronóstico desfavorable, principalmente porque el control de la diabetes es difícil, las opciones para el tratamiento del exceso de hormona del crecimiento y el adenoma hipofisario son limitadas y los gatos suelen presentar una enfermedad avanzada.

Autor: Thomas Schermerhorn, VMD, DACVIM (SAIM), Kansas State University